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Érythromycinea été découvert dans 1952 par McGuire et ses collaborateurs dans les produits métaboliques de Streptomyces erythreus. Ce micro-organisme a été isolé à partir d'un échantillon de sol prélevé aux Philippines. La clarithromycine et l'azithromycine sont des dérivés semi-synthétiques de l'érythromycine.

Macrolides (érythromycine, clarithromycine et azithromycine)dériver leur nom du cycle de lactone macrocyclique avec lequel au moins un désoxysaccharide est lié. La clarithromycine diffère de l'érythromycine par un groupe méthyle substituant l'hydrogène au groupe hydroxyle à la position 6, etAzithromycinele cycle lactone contient un atome d'azote additionnel auquel est attaché un groupe méthyle. En raison de ces différences structurelles,azithromycine et clarithromycinesont plus stables dans un environnement acide, pénètrent mieux dans les tissus et ont un spectre d'action plus large

Mécanisme d'action

AzithromycineLes macrolides sont des antibiotiques bactériostatiquesqui suppriment la synthèse protéique par liaison réversible à la sous-unité 505 des ribosomes. Les macrolides agissent sur la même cible que le chloramphénicol, inhibant de manière compétitive sa liaison aux ribosomes. La modification de la sous-unité 50S des ribosomes due à une mutation, qui perturbe la liaison des macrolides à la cible, conduit au développement d'une résistance aux médicaments. Contrairement au chloramphénicol, qui empêche la formation d'une liaison peptidique, les macrolides agissent au stade de la translocation - le transfert de la molécule peptidyl-ARNt nouvellement synthétisée et du segment aminoacyle du ribosome vers la région peptidique.

Les bactéries Gram-positives accumulent presque 100 fois plus d'érythromycine que les bactéries gram-négatives.

En milieu alcalin, l'activité antimicrobienne de la préparation est beaucoup plus élevée, probablement parce que sous une forme non ionisée qui prédomine à pH élevé, elle pénètre beaucoup mieux dans les cellules bactériennes.

La résistance acquise aux macrolides est due à trois mécanismes principaux:

  • excrétion active du médicament à partir de la cellule (chez les staphylocoques le porteur est codé par le gène mrsA, dans le gène mefA de Streptococcus pyogenes, chez Streptococcus pneumoniae - le gène mefE)
  • une diminution de l'affinité des ribosomes pour le médicament due à leur méthylation sous l'action d'une enzyme méthyltransférase induite ou constitutive (cette enzyme est codée par les gènes ermine, erbB et hermine)
  • l'hydrolyse des macrolides par les estérases des entérobactéries (Barth61dmy et al., 1984).

Le second mécanisme, médié par les gènes de l'hermine, provoque la stabilité non seulement des macrolides, mais aussi des lincosamides et des streptogramines (phénotype MLSB). Tous ces médicaments agissent sur la même cible, dont la méthylation conduit à la formation de résistance. Il existe un autre mécanisme de résistance aux macrolides, trouvé chez Bacillussubtilis, Campylobacter spp. et cocci Gram positif. Il est causé par des mutations chromosomiques qui altèrent la structure de la protéine de la sous-unité 508 des ribosomes.

Application de l'azithromycine

Selon l'agent pathogène et la sévérité de l'infection, la dose d'érythromycine à administrer par voie orale chez l'adulte est habituellement de 1-2 g / jour en plusieurs prises (habituellement, le médicament est pris à chaque 6 h). Même à une dose de 8 g / jour à l'intérieur pendant les mois 3, l'érythromycine est bien tolérée. Si possible, l'érythromycine et le stéarate d'érythromycine ne doivent pas être pris immédiatement avant les repas et immédiatement après (cela ne s'applique pas à l'érythromycine estolate et à l'érythromycine éthylsuccinate). Chez les enfants, l'apport quotidien pour l'administration orale est de 30-50 mg / kg en doses fractionnées 4; avec des infections graves, il peut être doublé. L'injection intramusculaire n'est pas recommandée, car les injections sont douloureuses. Les préparations pour administration intraveineuse (glucoheptonate d'érythromycine ou lactobionate d'érythromycine) sont utilisées dans les infections sévères, telles que la maladie du légionnaire. La dose habituelle est 0.5-1 g IV toutes les heures 6. Dans le traitement de l'érythromycine avec du glucoheptonate à une dose de 1 g IV toutes les heures 6 pendant les semaines 4, aucun effet secondaire significatif n'a été observé, à l'exception de la thrombophlébite au site de ponction veineuse.

La clarithromycine est libérée sous forme de comprimés, poudre pour la préparation d'une suspension pour l'ingestion et poudre pour la préparation d'une solution injectable. Le médicament est habituellement prescrit 2 fois par jour. Pour les infections légères et modérées chez les enfants âgés de plus de 12 et les adultes, une dose unique est 250 mg. Si l'infection est sévère (par exemple, une pneumonie) ou provoquée par un micro-organisme pour lequel la clarithromycine n'est pas très active, une dose unique est augmentée à 500 mg. Dans les essais cliniques, les enfants de moins de 12 ans ont été prescrits 7.5 mg / kg 2 fois par jour. Les comprimés à action prolongée, contenant 500 mg de clarithromycine, prennent 2 morceaux 1 temps par jour.

L'azithromycine est libérée sous forme de comprimés, suspension pour ingestion et poudre pour la préparation d'une solution injectable. À l'intérieur du médicament donné pour 1 heure avant les repas ou 2 heures après avoir mangé. Dans le traitement de la pneumonie communautaire, de la pharyngite, des infections cutanées et sous-cutanées ambulatoires, une dose de 500 mg saturée est administrée le premier jour et une dose d'entretien de 250 mg / jour du jour 2 au jour 5. Pour le traitement et la prévention de l'infection, les patients atteints du SIDA utilisent des doses plus élevées. En même temps, à des fins thérapeutiques, l'azithromycine est prescrite à la dose de 500 mg / jour en association avec un ou plusieurs autres médicaments. Pour la prévention primaire de cette infection, l'azithromycine est prise à la dose de 1200 mg I une fois par semaine. Dans l'urétrite non gonococcique non compliquée, 1 g d'azithromycine est administré une fois. Dans une dose de 2 g une fois que le médicament est efficace contre la gonorrhée, ce nez n'est pas largement utilisé à cette fin.

Enfants azithromycine est prescrit comme une suspension pour l'administration orale. En cas d'otite moyenne aiguë et de pneumonie, 10 mg / kg (pas plus de 500 mg) est administré le premier jour et 5 mg / kg / jour (pas plus de 250 mg / jour) pour les prochains jours 4. En cas d'angor et de pharyngite, l'azithromycine est prise à la dose de 12 mg / kg / jour (pas plus de 500 mg / jour) pour les jours 5.

Infections à Mycoplasma.L'érythromycine (500 mg par voie orale 4 par voie orale une fois par jour) réduit la durée de la fièvre et, avec une pneumonie myco-plasmatique, favorise une normalisation plus rapide du profil radiographique (Rasch et Mogabgab, 1965).En cas d'intolérance à l'administration par voie orale, l'érythromycine est administrée par voie intraveineuse. Avec les infections mycoplasmiques, d'autres macrolides et tétracyclines sont également efficaces.

La maladie des légionnaires.L'érythromycine, qui était auparavant le médicament de choix pour la pneumonie causée par Legionella pneumophila Legionella micdadei et d'autres représentants de Legionella spp, est maintenant remplacée par l'azithromycine et les fluoroquinolones.L'azithromycine est très active contre la légionellose in vitro, s'accumule dans les tissus à des concentrations plus élevées que l'érythromycine est pratique (il est prescrit une fois par jour) et est mieux toléré. La dose est de 500 mg par voie orale ou IV pour les jours 10-14.

Les effets secondaires de l'azithromycine

L'érythromycine provoque rarement des effets secondaires graves.Les réactions allergiques comprennent la fièvre, l'éosinophilie et les éruptions cutanées, qui peuvent être observées individuellement ou en combinaison les unes avec les autres. Après l'arrêt du médicament, les symptômes disparaissent rapidement. L'effet secondaire le plus sérieux est l'hépatite cholestatique. Il est causé principalement par l'érythromycine estolate, très rarement dosage azithromycine-érythromycinesuccinate d'éthyle ou stéarate d'érythromycine. La maladie commence environ 10-20 jours après le début du traitement avec des nausées, des vomissements et des douleurs crampes dans l'abdomen. La douleur est souvent la même que quand | cholécystite aiguë, qui peut servir d'excuse pour une intervention chirurgicale inutile. Il y a bientôt un ictère, parfois accompagné de fièvre, de leucocytose, d'éosinophilie et d'activité accrue des aminotransférases. Lorsque des biopsies du foie sont détectées, une cholestase, une infiltration périporte par des neutrophiles,lymphocytes et éosinophileset parfois la nécrose des hépatocytes. Les manifestations de l'hépatite persistent rarement plus longtemps que plusieurs jours après le retrait du médicament. Peut-être, l'hépatite cholestatique se produit à la suite d'une réaction allergique à l'érythromycine estolate. Peut-être une légère augmentation de l'activité des enzymes hépatiques dans le sérum.

En cas d'ingestion, surtout à fortes doses, l'érythromycine provoque souvent des douleurs épigastriques, parfois assez sévères. Avec l'introduction intraveineuse, des troubles gastro-intestinaux sont également possibles - crampes douloureuses dans l'abdomen, nausées, vomissements, diarrhée. Il est montré que l'érythromycine améliore la motilité du tractus gastro-intestinal, se liant aux récepteurs de la motiline. Les troubles gastro-intestinaux sont dose-dépendants et sont plus fréquents chez les enfants et les jeunes. Une perfusion plus longue (au sein de 1 h) et la prescription de glycopyrrogenation du bromure adoucissent ces symptômes. L'injection intraveineuse du médicament à la dose de 1 g, même diluée dans un grand volume de liquide, s'accompagne souvent d'une thrombophlébite. Avec une introduction lente, le risque de cette complication est réduit.

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